O paradigma de desenvolvimento de novos medicamentos tem-se apoiado numa abordagem que se pode considerar de base “populacional”. A efectividade (isto é, a utilidade) clínica de um novo medicamento é considerada como demonstrada após a realização de pelo menos dois ensaios clínicos aleatorizados e controlados na população-alvo de doentes. No caso dos ensaios serem “positivos”, isto é, se demonstrarem eficácia significativamente superior do fármaco-teste face à do placebo, ou eficácia pelo menos idêntica à do comparador activo (se for esse o controlo), e se a tolerabilidade e segurança foram aceitáveis, considera-se que a relação risco/benefício é favorável e, então, o novo medicamento pode iniciar a sua comercialização. Contudo, apesar de até ao momento ainda não se ter desenvolvido melhor alternativa, o ensaio clínico aleatorizado apresenta certas limitações. A interpretação usual de um ensaio aleatorizado e controlado, comparando duas intervenções numa população e em que uma intervenção se revela “superior” à outra, é a de que a intervenção “superior” será a melhor escolha para qualquer indivíduo dessa população. Isso tem como consequência que, apesar da diversidade das características individuais, os doentes sejam tratados geralmente de modo idêntico. Ao adoptar-se a “resposta média” (que é a que, no fundo, é traduzida pelos resultados desses ensaios) como recomendação para o global da população-alvo, desvaloriza-se a importância da variabilidade individual na resposta ao fármaco, quer em termos de eficácia quer em termos de segurança. Por isso, não se podem considerar completamente surpreendentes as estimativas que apontam para que apenas 20-60% dos doentes recebam o tratamento mais efectivo e que, apenas nos Estados Unidos da América, mais de 100.000 pessoas morram anualmente devido a reacções adversas a medicamentos, constituindo uma das primeiras cinco causas de morte.
Ou seja, o actual paradigma de desenvolvimento de medicamentos não tem capacidade discriminativa satisfatória das diferenças na resposta em função das características individuais, que, conhecendo-se, permitiriam a identificação a priori dos doentes não respondedores ou dos que não toleram adequadamente o medicamento, evitando-se, assim, que o medicamento fosse prescrito a um doente com características preditivas de “não respondedor” ou de problemas de segurança. Para resolver este problema, assiste-se actualmente à emergência de um novo paradigma, a que se convencionou chamar “medicina personalizada” [Allison, 2008], que tem como objectivo proporcionar o fármaco certo, ao doente certo, na dose certa, no tempo certo (isto é, à primeira vez), conforme definido pela FDA (“right drug, right patient, right dose, right time”).
O conceito de medicina personalizada pressupõe a existência de novas modalidades diagnósticas (“Good therapeutics follows good diagnostics”) que possam ser usadas para gerir a variabilidade em numerosos cenários durante o desenvolvimento e posterior utilização clínica dos novos medicamentos. Serão marcadores biológicos capazes de predizerem o metabolismo, a eficácia, a tolerabilidade e a segurança de uma dada intervenção farmacológica num determinado indivíduo. A descodificação do genoma humano, o desenvolvimento da farmacogenética e da farmacogenómica, e a evolução tecnológica crescente ao nível de metodologias analíticas (genómica, proteómica, metabolómica, imagiologia não invasiva, etc.) e da bioinformática, são factores facilitadores de um desenvolvimento da medicina personalizada e do seu estabelecimento como paradigma prevalente, tanto ao nível de desenvolvimento de novos medicamentos como da prática terapêutica de rotina, num futuro não longínquo. Considera-se que a medicina personalizada será o futuro, restando apenas a dúvida relativamente ao tempo que demorará a implementar-se.
A matéria-prima da medicina personalizada é a informação. Assim, tanto no decurso dos ensaios clínicos como de estudos observacionais, crescentemente emergirá a necessidade de recolher informação maciça de cada indivíduo, usando as novas ferramentas diagnósticas. Essa informação, analisada em conjunto com a de outros indivíduos, constituirá uma base para a definição de marcadores de eficácia e de marcadores de segurança, através da comparação das características dos doentes respondedores versus os não respondedores e das características dos doentes com boa tolerabilidade versus os com problemas de tolerabilidade ou segurança. Nisso assentará a possibilidade de um tratamento “personalizado” dos doentes, seja em contexto de ensaio clínico seja em contexto de rotina clínica, devidamente “estratificados” de acordo com os marcadores biológicos apropriados.
Deste novo paradigma esperam-se benefícios para o doente e para os sistemas de saúde, nomeadamente a prescrição de apenas medicações eficazes, evitamento/controlo dos efeitos adversos, dosagem mais segura e rigorosa durante a terapêutica, maior número de opções terapêuticas e redução dos custos de tratamento devido a um melhor diagnóstico. O desenvolvimento de marcadores de eficácia e segurança permitirá, também, tempos de desenvolvimento mais curtos e redução do custo médio do desenvolvimento de cada novo medicamento.
Segunda-feira, 14 de Dezembro de 2009
Sábado, 21 de Novembro de 2009
Evolução do paradigma de investigação e desenvolvimento de novas terapêuticas
É geralmente aceite que o actual paradigma de investigação e desenvolvimento (I&D) de novos medicamentos já não corresponde às expectativas e necessidades actuais. Para além da dificuldade de dar resposta apropriada às “novas doenças”, nomeadamente o cancro e as doenças degenerativas, tem dificuldade em tirar vantagem do enorme avanço verificado, na última década, nas ciências básicas e em tecnologias como a genómica, proteómica, metabolómica, bioinformática e imagiologia. O acréscimo na “quantidade” de conhecimento científico recentemente acumulado, acompanhado de um aumento significativo do investimento directo no I&D de medicamentos, não se tem traduzido em mais produtos. Para além disso, os tempos de desenvolvimento são extremamente longos e as taxas de insucesso muito elevadas, o que conduz à situação socialmente insustentável do custo de I&D de um novo medicamento (calculado como a razão entre o total do investimento directo anual em I&D de medicamentos e o número de novos medicamentos que entram no mercado num ano) ter atingido valores próximos de US$1 bilião. Mas, para além de ineficiente, caro e lento, o paradigma actual de desenvolvimento de novos medicamentos é surpreendentemente pouco preditivo da efectiva utilidade clínica dos medicamentos que atingem a comercialização: a) Segundo dados do Congresso dos EUA, apenas 40-60% dos doentes tratados com muitos medicamentos de uso comum estão devidamente controlados em termos de eficácia, e, entre os doentes internados nos EUA, há 100.000 mortes anuais devidas a reacções adversas medicamentosas (RAM) [1]; b) Segundo a Comissão Europeia, por ano morrem cerca de 197.000 pessoas na UE devido a RAM, correspondendo a um custo social de €79 biliões [2].
Em conclusão, é claro que os medicamentos descobertos e desenvolvidos no Séc. XX tiveram um impacto significativo na saúde e na longevidade do ser humano, mas neste início do Séc. XXI é urgente e mandatória uma melhoria da eficiência e da efectividade do I&D de medicamentos de modo a que as expectativas e necessidades actuais possam ser devidamente satisfeitas.
Em resposta a estas dificuldades e necessidades, em 2004, foram implementadas a Critical Path Initiative (CPI) [3], nos EUA, e a Innovative Medicines Initiative (IMI) [4], na Europa. Estas iniciativas visam resolver os problemas que conduziram à estagnação, diminuir a taxa de insucesso, reduzir os custos e tempo de desenvolvimento, e criar as condições científicas e regulamentares que permitam um aumento da capacidade de translação de conhecimento básico em novos produtos, através de um melhor aproveitamento dos avanços tecnológicos recentes e da promoção da transdisciplinaridade e da partilha e gestão do conhecimento (nomeadamente, entre as autoridades reguladoras, as empresas e a academia). Para além de uma redução dos custos e do tempo de desenvolvimento e de um aumento da eficiência e da previsibilidade da utilidade clínica, o desiderato final é o advento da chamada "medicina personalizada": «medicamento certo, na dose certa, no tempo certo (i.e., à primeira vez!), ao doente certo».
O objectivo da medicina personalizada e o papel da FDA na sua promoção foram claramente assumidos por Michael O. Leavitt, Secretary of Health and Human Services, num discurso datado de 30 de Junho de 2006, no Centenário da FDA [5]: The FDA in the next century will be at the forefront of changes, just like you have been in the last century. FDA personnel will be playing a leading role in the transformation of the critical path to medical product development, finding better ways to rapidly develop and improve safety in the treatments that we all look forward to, treatments that are highly personalized, that will come at lower cost and with a greater degree of success.
That transformation of the critical path will be a larger part of the transformation toward personalized medicine, one that will improve the health of this nation in ways that Roosevelt and Wiley could have never imagined.O movimento em curso gerado pela CPI é, pois, altamente transformador e tem/terá enorme impacto em diversas ciências. Segundo a própria FDA [3]: The Critical Path Initiative (CPI) is FDA's national strategy for transforming the way FDA-regulated products are developed, evaluated, manufactured, and used. (…) The FDA is committed to rapidly enhancing the Critical Path sciences; however, modernizing the Critical Path of medical product development is a national challenge. It will take the combined efforts of government, industry, academia, and patients to create the robust science needed to fulfil the promise of new biomedical science. We, at FDA, envision progress in medical product development as having new predictive tools to identify early those product candidates of greatest efficacy against molecular and biological processes and new evaluative tools to improve the performance of clinical trials and treatment choices. Animal models of human disease, statistical methods for analyzing test results, sophisticated scientific instruments and tests that measure product quality, new biomarkers and diagnostic devices that reliably measure human response to treatment—all of these will be necessary if we are to reap therapeutic rewards from biomedical discoveries.
Em Março de 2006, a CPI determinou seis grandes “Prioridades de Saúde Púbica”, estando a ser mobilizados significativos recursos económicos, públicos e privados, para as financiar: (1) Developing Better Evaluation Tools – Developing new Biomarkers and Disease Models; (2) Streamlining Clinical Trials; (3) Harnessing Bioinformatics; (4) Moving Manufacturing into the 21st Century; (5) Developing Products to Address Urgent Public Health Needs; (6) At-Risk Populations—Pediatrics.
A nível europeu, em sede da IMI, foi definida uma Strategic Research Agenda [4] que visa ajudar a resolver os estrangulamentos sentidos em quatro grandes áreas: Predictivity of Safety Evaluation (Pillar I); Predictivity of Efficacy Evaluation (Pillar II); Knowledge Management (Pillar III); Education and Training (Pillar IV).
Estas iniciativas, e particularmente a CPI, terão um grande impacto ao nível do processo de I&D de novas terapêuticas, assumindo um carácter reformador que é essencial para vencer os actuais estrangulamentos.
Referências:
[1] http://www.govtrack.us/congress/bill.xpd?bill=s110-976.
[2] http://europa.eu/rapid/pressReleasesAction.do?reference=MEMO/08/782&format=HTML&aged=0&language=EN&guiLanguage=en.
[3] http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/CriticalPathInitiative/default.htm.
[4] http://imi.europa.eu/index_en.html.
[5] http://www.hhs.gov/news/speech/2006/060630.html.
É geralmente aceite que o actual paradigma de investigação e desenvolvimento (I&D) de novos medicamentos já não corresponde às expectativas e necessidades actuais. Para além da dificuldade de dar resposta apropriada às “novas doenças”, nomeadamente o cancro e as doenças degenerativas, tem dificuldade em tirar vantagem do enorme avanço verificado, na última década, nas ciências básicas e em tecnologias como a genómica, proteómica, metabolómica, bioinformática e imagiologia. O acréscimo na “quantidade” de conhecimento científico recentemente acumulado, acompanhado de um aumento significativo do investimento directo no I&D de medicamentos, não se tem traduzido em mais produtos. Para além disso, os tempos de desenvolvimento são extremamente longos e as taxas de insucesso muito elevadas, o que conduz à situação socialmente insustentável do custo de I&D de um novo medicamento (calculado como a razão entre o total do investimento directo anual em I&D de medicamentos e o número de novos medicamentos que entram no mercado num ano) ter atingido valores próximos de US$1 bilião. Mas, para além de ineficiente, caro e lento, o paradigma actual de desenvolvimento de novos medicamentos é surpreendentemente pouco preditivo da efectiva utilidade clínica dos medicamentos que atingem a comercialização: a) Segundo dados do Congresso dos EUA, apenas 40-60% dos doentes tratados com muitos medicamentos de uso comum estão devidamente controlados em termos de eficácia, e, entre os doentes internados nos EUA, há 100.000 mortes anuais devidas a reacções adversas medicamentosas (RAM) [1]; b) Segundo a Comissão Europeia, por ano morrem cerca de 197.000 pessoas na UE devido a RAM, correspondendo a um custo social de €79 biliões [2].
Em conclusão, é claro que os medicamentos descobertos e desenvolvidos no Séc. XX tiveram um impacto significativo na saúde e na longevidade do ser humano, mas neste início do Séc. XXI é urgente e mandatória uma melhoria da eficiência e da efectividade do I&D de medicamentos de modo a que as expectativas e necessidades actuais possam ser devidamente satisfeitas.
Em resposta a estas dificuldades e necessidades, em 2004, foram implementadas a Critical Path Initiative (CPI) [3], nos EUA, e a Innovative Medicines Initiative (IMI) [4], na Europa. Estas iniciativas visam resolver os problemas que conduziram à estagnação, diminuir a taxa de insucesso, reduzir os custos e tempo de desenvolvimento, e criar as condições científicas e regulamentares que permitam um aumento da capacidade de translação de conhecimento básico em novos produtos, através de um melhor aproveitamento dos avanços tecnológicos recentes e da promoção da transdisciplinaridade e da partilha e gestão do conhecimento (nomeadamente, entre as autoridades reguladoras, as empresas e a academia). Para além de uma redução dos custos e do tempo de desenvolvimento e de um aumento da eficiência e da previsibilidade da utilidade clínica, o desiderato final é o advento da chamada "medicina personalizada": «medicamento certo, na dose certa, no tempo certo (i.e., à primeira vez!), ao doente certo».
O objectivo da medicina personalizada e o papel da FDA na sua promoção foram claramente assumidos por Michael O. Leavitt, Secretary of Health and Human Services, num discurso datado de 30 de Junho de 2006, no Centenário da FDA [5]: The FDA in the next century will be at the forefront of changes, just like you have been in the last century. FDA personnel will be playing a leading role in the transformation of the critical path to medical product development, finding better ways to rapidly develop and improve safety in the treatments that we all look forward to, treatments that are highly personalized, that will come at lower cost and with a greater degree of success.
That transformation of the critical path will be a larger part of the transformation toward personalized medicine, one that will improve the health of this nation in ways that Roosevelt and Wiley could have never imagined.O movimento em curso gerado pela CPI é, pois, altamente transformador e tem/terá enorme impacto em diversas ciências. Segundo a própria FDA [3]: The Critical Path Initiative (CPI) is FDA's national strategy for transforming the way FDA-regulated products are developed, evaluated, manufactured, and used. (…) The FDA is committed to rapidly enhancing the Critical Path sciences; however, modernizing the Critical Path of medical product development is a national challenge. It will take the combined efforts of government, industry, academia, and patients to create the robust science needed to fulfil the promise of new biomedical science. We, at FDA, envision progress in medical product development as having new predictive tools to identify early those product candidates of greatest efficacy against molecular and biological processes and new evaluative tools to improve the performance of clinical trials and treatment choices. Animal models of human disease, statistical methods for analyzing test results, sophisticated scientific instruments and tests that measure product quality, new biomarkers and diagnostic devices that reliably measure human response to treatment—all of these will be necessary if we are to reap therapeutic rewards from biomedical discoveries.
Em Março de 2006, a CPI determinou seis grandes “Prioridades de Saúde Púbica”, estando a ser mobilizados significativos recursos económicos, públicos e privados, para as financiar: (1) Developing Better Evaluation Tools – Developing new Biomarkers and Disease Models; (2) Streamlining Clinical Trials; (3) Harnessing Bioinformatics; (4) Moving Manufacturing into the 21st Century; (5) Developing Products to Address Urgent Public Health Needs; (6) At-Risk Populations—Pediatrics.
A nível europeu, em sede da IMI, foi definida uma Strategic Research Agenda [4] que visa ajudar a resolver os estrangulamentos sentidos em quatro grandes áreas: Predictivity of Safety Evaluation (Pillar I); Predictivity of Efficacy Evaluation (Pillar II); Knowledge Management (Pillar III); Education and Training (Pillar IV).
Estas iniciativas, e particularmente a CPI, terão um grande impacto ao nível do processo de I&D de novas terapêuticas, assumindo um carácter reformador que é essencial para vencer os actuais estrangulamentos.
Referências:
[1] http://www.govtrack.us/congress/bill.xpd?bill=s110-976.
[2] http://europa.eu/rapid/pressReleasesAction.do?reference=MEMO/08/782&format=HTML&aged=0&language=EN&guiLanguage=en.
[3] http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/CriticalPathInitiative/default.htm.
[4] http://imi.europa.eu/index_en.html.
[5] http://www.hhs.gov/news/speech/2006/060630.html.
Subscrever:
Mensagens (Atom)
